William Hall Macy wurde im Jahr 1950 in Miami geboren. Über seine Kinder- und Jugendzeit hält sich der Schauspieler weitestgehend bedeckt. Bekannt ist, dass William am "Goddard College" die Drehbuchautoren und Regisseure Steven Schachter und David Mamet kennenlernte, mit denen er bis heute zusammenarbeitet. Bei Letzterem nahm er später auch Schauspielunterricht. Anfang der 1970er Jahre zogen Steven, David und William nach Chicago und gründeten dort das St.-Nicholas-Theater. Nur wenige Jahre später feierte er in New York große Erfolge als Theaterregisseur.
Erst in den 1990er Jahren wurde Hollywood auf den talentierten Charakterdarsteller aufmerksam. Nach kleineren Rollen folgte im Jahr 1996 der große Durchbruch. Nach seiner Nominierung als "Bester Nebendarsteller" für seine Rolle im Coen-Film "Fargo" konnte sich William die Aufträge praktisch aussuchen. So war der Schauspieler zumeist in anspruchsvollen Nebenrollen in Filmen wie "Magnolia", "Seabiscuit", "Boogie Nights" und "The Cooler – Alles auf Liebe" zu sehen.
Im Jahr 1997 heiratete William H. Macy seine Schauspielkollegin Felicity Huffman. Ihre gemeinsamen Töchter Sofia Grace und Georgia Grace erblickten 2000 und 2002 das Licht der Welt. 2012 wurde das Ehepaar zeitgleich mit einem Stern in der Kategorie Film auf dem "Hollywood Walk of Fame" ausgezeichnet.