Nachdem Felicity Huffman ihren Highschool-Abschluss in der Tasche hatte, begann sie ein Studium der Theaterwissenschaften, das sie 1988 mit einem Bachelor of Arts abschloss. In diesem Jahr konnte sie sich auch ihren ersten Auftritt im Film "Things Change - Mehr Glück als Verstand" in ihren Steckbrief schreiben. Sie gab Schauspielunterricht, unter anderem für Jessica Alba, und trat vereinzelt in Serien im US-Fernsehen auf, etwa in "Akte X - Die unheimlichen Fälle des FBI" oder "Law und Order". Im Jahr 2004 unterschrieb sie für eine Rolle in der Serie "Desperate Housewifes", die sie berühmt machen sollte und ihr 2006 eine Nominierung für den Golden Globe einbrachte.
In dem Roadmovie "Transamerica" spielte Felicity Huffman eine Transsexuelle, die kurz vor der finalen Operation steht, die sie endgültig zur Frau werden lässt. Dafür erhielt sie neben einem Golden Globe auch eine Nominierung für den Oscar im Jahr 2006. Sie ist seit 1997 mit dem Schauspieler William H. Macy verheiratet, das Paar hat zwei gemeinsame Töchter. Auch ihr Mann wurde am gleichen Tag wie Felicity Huffman mit einem Stern am Hollywood Walk of Fame für seine Leistungen geehrt und ausgezeichnet.