Am 22. Januar 1980 auf Long Island geboren, begann die Schauspielerkarriere von Christopher Masterson bereits im Teenie-Alter. Neben seinem vier Jahre älteren Halbbruder Danny Masterson hatte er mit dreizehn eine Rolle in "Eine Familie mit Beethoven". Die Brüder verschwiegen doch zunächst ihrer Verwandtschaft, da Danny eine Hauptrolle, Christopher jedoch nur eine Nebenrolle spielte. Als den Produzenten die Ähnlichkeit der beiden auffiel, wurde Christopher ohnehin durch einen anderen Schauspieler ersetzt.
Grund zum Trauern war dies nicht, denn stattdessen konnte der Darsteller bald Rollen in Filmen wie "Die Piratenbraut", "Die Hochzeit meines besten Freundes", "American History X" und "Dragonheart - Ein neuer Anfang" einheimsen. Richtig bekannt wurde Christopher Masterson allerdings erst durch seinen Part in der Serie "Malcolm mittendrin", in der er die Rolle des ältesten Bruders Francis spielte. Daneben hatte der Schauspieler viele weitere Auftritte in US-Serien wie "The Dead Zone", "White Collar" und "Men at Work". Auch in der Serie seines Bruders Danny, "Die wilden Siebziger", trat er als Gaststar auf.
Privat war der im Glauben von Scientology Erzogene von 2000 bis 2007 mit Schauspielkollegin Laura Prepon liiert, die ebenfalls in "Die wilden Siebziger" mitspielte.