Dass Debra Messing im Laufe ihrer Karriere für sechs "Emmy Awards", acht "Golden Globes" und acht "Screen Actors Guild Awards" nominiert werden sollte, hatte sich bei ihrer Geburt am 15. August 1968 sicher niemand so wirklich vorstellen können. Doch ihre Berufung, als Schauspielerin arbeiten zu wollen, kristallisierte sich schon früh heraus. Bereits zu Schulzeiten sang und spielte die junge Debra in mehreren Schulproduktionen und nahm nebenbei Schauspiel- und Gesangsunterricht.
Nach ihrem Schulabschluss schrieb sie sich an der "Brandeis University" ein und besuchte ihren Eltern zuliebe neben Schauspielkursen auch andere Fächer. Mit einem Bachelor in Theaterwissenschaften in der Tasche konnte sie als eine von fünfzehn Schülern an der "Tisch School of the Arts" ihren Master machen.
Ihr erster Auftritt als Schauspielerin erfolgte noch am Broadway, doch schon bald machte Debra Messing auch in mehreren TV-Serien und Filmen von sich reden, bis sie 1998 die Rolle der Grace Adler in der späteren Hit-Sitcom "Will und Grace" ergatterte. Acht Jahre spielte sie dort und erwarb dabei zahlreiche Nominierungen für den "Emmy" und den "Golden Globe". Während der Serie verfolgte sie darüber hinaus ihre Karriere auf der großen Leinwand und verkörperte Rollen in Filmen wie "Die Mothman-Prophezeiung", "Und dann kam Polly"und "The Wedding Date". Nach dem Ende von "Will und Grace" konnte sich Debra Messing TV-Rollen in "The Starter Wife" und "Smash" auf ihren Steckbrief schreiben.
Privat war die Schauspielerin elf Jahre lang mit Schauspieler und Drehbuchautor Daniel Zelman verheiratet, mit dem sie einen Sohn hat. 2012 wurde die Scheidung jedoch rechtskräftig und Debra Messing ist seitdem mit "Smash"-Co-Star Will Chase liiert.