Am "Oberlin College" schlug Ed Helms erst einmal eine ganz andere Richtung als die Schauspielerei ein: Geologie war zunächst sein Hauptfach. Am Ende schloss er aber mit einem akademischen Grad in Filmtheorie und -technologie ab. Er begann seine Karriere in verschiedenen Sketch Comedy-Bands in New York und studierte mit der "Upright Citizen Brigade" Improvisation. Ed Helms wurde einem breiten Publikum bekannt, als er von 2002 an als Korrespondent in "The Daily Show with Jon Stewart" zur Stammbesetzung wurde. Nach vier Jahren verließ er die Show und kehrte nur noch vereinzelt für Gastauftritte zurück.
Seine zweite große Rolle im US-amerikanischen Fernsehen war die des Andy Bernard in "The Office". Regisseur Paul Lieberstein sah Ed Helms als perfekte Besetzung, da er unheimlich viel mit dem zu spielenden Charakter gemeinsam hätte. So gehört der Schauspieler seit der dritten Staffel der Serie zur Stammbesetzung. Ed Helms trat in zahlreichen anderen US-amerikanischen Fernsehserien auf und gab den Synchronsprecher für Werbekampagnen von "Burger King", "Doritos" und "Sharp" - um nur einige zu nennen.
Auch auf Kinoleinwänden war Ed Helms schon öfter zu sehen. Die meisten kennen ihn als Dr. Stu Price aus der Komödie "Hangover" und dessen beiden Fortsetzungen. Außerdem spielte Helms Nebenrollen in "Nachts im Museum", "Evan Allmächtig" und "Harold und Kumar - Flucht aus Guantanamo". Als Rusty Griswold war er in der Komödie "Vacation – Wir sind die Griswolds" zu sehen.
Doch nicht nur die Schauspielerei hat es Ed Helms angetan, er ist auch begeisterter Musiker. Er spielt Gitarre, Banjo und Klavier und stellte dies auch schon in einigen Fernsehauftritten unter Beweis. Helms hat außerdem eine eigene Band, "The Lonesome Trio", mit der er seit Collegezeiten jedes Jahr einige Auftritte hat.