In den 1950er Jahren fiel der Startschuss zu einer Karriere, die sich sehen lassen kann: Harry Shearer, Sohn einer jüdischen Immigrantenfamilie, stellte sich mit noch nicht einmal zehn Jahren erstmals den TV- und Filmkameras. So beeindruckte er mit Präsenz und Talent in dem Film "Das Gewand" und in der TV-Sendung "Leave It to Beaver". Zuvor ließ er bereits in der Radiosendung "The Jack Benny Program" von sich hören. Dass Harry Shearer in so jungen Jahren mit dem Showbusiness in Berührung kam, war weniger durch seine Eltern forciert als vielmehr durch dessen Klavierlehrerin. Sie arbeitete auch als Managerin von Kinderstars und sah in ihrem jungen Schüler ein Talent, das sie schließlich zu den entscheidenden Castings schickte.
Nach den ersten Schritten als Schauspieler machte sich Shearer in den Jahren 1969 bis 1976 einen Namen mit der Radio-Comedy-Gruppe "The Credibility Gap". Den komischen Pfaden blieb er auch anschließend noch treu und arbeitete als Autor und Ensemble-Mitglied bei "Saturday Night Live". Nachdem er dort weniger zufrieden war, konzentrierte sich Harry Shearer wieder vermehrt auf seine Filmkarriere. In "This is Spinal Tap" übernahm der Schauspieler 1984 die Hauptrolle und schrieb auch beim Drehbuch mit.
Eine wichtige Rolle im Steckbrief von Harry Shearer spielten letztlich auch "Die Simpsons". Für die Serie ging der Schauspieler ins Synchronstudio und lieh seine Stimme verschiedenen Charakteren, darunter "Mr. Burns".
Sein privates Glück fand der Schauspieler mit der Sängerin Judith Owen, die er 1993 heiratete.