Heather Graham kommt aus einem sehr strengen katholischen Elternhaus. Ihr Vater war Agent des FBI, weshalb die Familie ständig umziehen musste. Für die schüchterne Schauspielerin war der ständige Wohnortwechsel schwer zu ertragen. Um ihre Schüchternheit zu überwinden, wirkte sie in der Schule an verschiedenen Theaterstücken mit. Als sie volljährig war, verließ sie ihr Elternhaus, um in Los Angeles Schauspielerin zu werden. Da ihre Karriere aber nicht sofort in Gang kam, studierte sie zwei Jahre an der "University of California". Sie machte jedoch keinen Abschluss, da die Rollenangebote langsam zunahmen. Heather Graham entschied, sich voll und ganz der Schauspielerei zu widmen.
Ihr schauspielerischer Steckbrief reicht von Horrorfilmen wie "Scream 2", über Comedyserien wie "Scrubs", bis hin zu Dramen wie "About Cherry". Ihr größter Fernseherfolg war die Rolle der ehemaligen Nonne "Annie Blackburn" in der Mystery-Serie "Twin Peaks". Weltweite Anerkennung erhielt Heather Graham als "Brandy" im Kinofilm "Boogie Nights". Die Rolle der Pornodarstellerin hatte aber auch eine Schattenseite: Ihre Familie war so schockiert, dass sie den Kontakt zu der Schauspielerin abbrach.
Heather Graham war überwiegend mit Schauspielkollegen liiert. Sie hatte Beziehungen mit Benicio Del Toro, Matthew Perry und dem verstorbenen Heath Ledger, bis sie sich dazu entschloss, Single zu sein und sich auf ihre Arbeit als Schauspielerin zu konzentrieren. Außerdem engagiert Graham sich für die Wohltätigkeitsorganisation "Children International".