Für den Humor nahm sie einst auch die weniger komischen Seiten des Lebens in Kauf: Bevor Janeane Garofalo zu einer erfolgreichen Comedian und Schauspielerin avancierte, brauchte sie Geduld - und verschiedenste Nebenjobs. So arbeitete sie zwischenzeitlich unter anderem als Fahrradkurier. Doch die Amerikanerin mit italienischen und irischen Wurzeln blieb ihrem Ziel, eines Tages für eine Show wie "Late Night with David Letterman" zu schreiben, treu. Nach ihrem Studienabschluss in Geschichte und Amerikanistik versuchte sie sich hartnäckig als Comedian auf den Stand-up-Bühnen von New York.
Der sich langsam einstellende Erfolg gab ihr Recht. Schließlich bekam Janeane Garofalo eine Anstellung als Drehbuchautorin bei "The Ben Stiller Show", wo sie 1992 auch auftreten durfte. Nachdem die Show eingestellt wurde, führte ihr Weg zu "Saturday Night Live". Doch die Comedian konnte dem Show-Konzept nicht viel abgewinnen und verließ nach nur einem halben Jahr das Flaggschiff der amerikanischen "Late-Night"-Unterhaltung.
Nebenbei bewies Janeane Garofalo durch verschiedenste Gastauftritte in Fernsehsendungen wie "Verrückt nach dir" oder "Seinfeld" ihr schauspielerisches Talent. Ihr Durchbruch im Filmgeschäft erfolgte allerdings erst durch den Film "Reality Bites - Voll das Leben", in dem sie 1994 neben den gestandenen Schauspielern Winona Ryder, Ethan Hawke und Ben Stiller überzeugen konnte. Filme wie "Cable Guy - Die Nervensäge" und "Lügen haben lange Beine" erweiterten im Folgenden ihren Steckbrief als Schauspielerin. Zudem arbeitete Janeane Garofalo als Synchronsprecherin und Radiomoderatorin. Abseits des Showgeschäfts machte die Comedian und Schauspielerin auch immer wieder durch ihr politisches Engagement auf sich aufmerksam.