Jeffrey Dean Morgan wurde in Seattle geboren, wo er auch die Schule besuchte. In der Highschool war er ein begabter Basketballspieler, der Traum von einer Profikarriere scheiterte jedoch an einer Verletzung. Eine Zeit lang verdiente er sein Geld als Grafiker, bis er einem Freund bei dessen Umzug nach Los Angeles half. In der Filmmetropole wurde der gut aussehende junge Mann schnell als Schauspieler entdeckt. Seine erste Rolle hatte er in dem eher unbekannten Kinofilm "Angel in Red - Blutspur auf dem Sunset Strip".
Mittlerweile stehen über zwanzig - eher mäßig erfolgreiche - Kinofilme auf dem Steckbrief des Schauspielers. Zu den bekannteren zählen "P.S. Ich liebe Dich" an der Seite von Hilary Swank, "Zufällig verheiratet" mit Uma Thurman und "Watchmen - Die Wächter", wo er seine sonst eher romantisch angehauchten Rollen für einen Charakter mit ethisch zweifelhaften Grundwerten eintauschte. Weltberühmt wurde Jeffrey Dean Morgan jedoch durch seine Mitwirkung an zahlreichen Fernsehserien wie "Grey's Anatomy", "Supernatural" und "Weeds". Mit seinen wiederkehrende Nebenrollen stahl er den Hauptdarstellern spielend die Show. 2012 übernahm er in der HBO Serie "Magic City" schließlich die Hauptrolle eines Mafiabosses aus 1950ern. Auch in dieser Rolle ist es mit um die Romantik eher schlecht bestellt.
Jeffrey Dean Morgan führte lange eine On-Off-Beziehung mit seiner Schauspielkollegin Mary-Louise Parker. Aus seiner Beziehung mit der Schauspielerin Sherrie Rose hat er einen Sohn, von dessen Existenz er jedoch erst erfuhr, als das Kind schon vier Jahre alt war. Seit 2008 ist er mit der Schauspielerin und Moderatorin Hilarie Burton zusammen, mit der er ebenfalls einen Sohn hat.