Luke Cunningham Wilson wurde 1971 in Dallas, Texas (USA) geboren. Der jüngste von drei Söhnen einer Fotografin und eines Werbers besuchte die "St. Mark's School of Texas" und später das "Occidental College" in Kalifornien. Der erste Eintrag in Wilsons schauspielerischem Steckbrief ist der Film "Bottle Rocket" von 1994, der von seinem Bruder Owen Wilson – heute ebenfalls ein berühmter Schauspieler – mit geschrieben wurde. Gemeinsam mit seinen beiden Brüdern zog Luke Wilson danach nach Hollywood um, wo er zunächst kleinere Rollen in "Telling Lies in America" und "Scream 2" übernahm.
Nach seinem Auftritt in der erfolgreichen Komödie "Natürlich blond" (2001) spezialisierte sich Luke Wilson auf das Comedy-Genre. Er spielte in publikumswirksamen Produktionen wie "Hilfe, ich habe ein Date", "Old School" oder "The Royal Tenenbaums". Zwischen 2002 und 2005 wirkte er zudem mit bei der erfolgreichen Sitcom "Die wilden Siebziger". Nebenbei hatte der Amerikaner Gastauftritte in anderen TV-Serien wie beispielsweise "Akte X – Die unheimlichen Fälle des FBI". In vielen Filmen war Wilson mit seinem Bruder Owen, Ben Stiller, Jack Black, Will Ferrell, Steve Carell und Vince Vaughn zu sehen. Die Clique dieser jungen Schauspieler wurde von der US-Presse mittlerweile als eine Art Erfolgsgarant für Komödien-Produktionen angesehen.
Dass Wilson auch ernstere Rollen spielen kann, bewies er im Horrorstreifen "Motel" (2007), in "Todeszug nach Yuma" (2007) und in "Middle Men" (2009). Phasenweise wurde Wilsons Aussehen wichtiger als alles andere. Ursprünglich waren Lukes zusätzlichen Pfunde ausschließlich für seine Rolle des Ben Stone in "The Family Stone" (2005) geplant gewesen. Nachdem der Schauspieler 2009 bei einem Werbeauftritt immer noch übergewichtig war, stürzten sich sämtliche US-Gazetten auf das Thema.