Mandy Patinkin wurde 1952 in Chicago, Illinois (USA) geboren. Die Familie mit russisch- und polnisch-jüdischen Wurzeln lebte in klassischen Mittelschichtsverhältnissen: Patinkins Vater arbeitete für die "People's Iron und Metal Company" und die "Scrap Corporation of America", die Mutter war Hausfrau. Mandy Patinkin wurde konservativ-jüdisch erzogen und erhielt (Zitat) "vom siebten bis zum 13. oder 14. Lebensjahr" täglich Religionsunterricht. Parallel dazu sang er im Chor der örtlichen Synagoge und besuchte das "Camp Surah" in Michigan.
Nach der schulischen Ausbildung an der "South Shore High School" besuchte der spätere Schauspieler die "Kenwood Academy", die "University of Kansas" und schließlich die "Juilliard School". Patinkins Steckbrief in der Unterhaltungsindustrie nahm mit kleinen Engagements für TV-Werbespots und Radioproduktionen seinen Lauf. Nachdem er den Part des Che in der Broadway-Aufführung von "Evita" gespielt hatte, folgten ernsthafte Rollenangebote. Für seine Darbietung erhielt der US-Amerikaner den "Theater-Oscar" "Tony". Nach dem Zuspruch am New Yorker Broadway spielte Mandy Patinkin erste Film- und TV-Rollen, darunter "Wer geht denn noch zur Uni?", "Countdown in Manhattan" und "Ragtime". Wie so viele andere Schauspieler, die ihre Wurzeln auf der Theaterbühne haben, kehrte er zwischendurch an den Broadway zurück: Im Jahr 1984 spielte er mit großem Erfolg das Stück "Sunday in the Park with George", was ihm eine "Tony"-Nominierung als "Bester Darsteller" einbrachte.
Der endgültige Durchbruch auf dem Bildschirm gelang ihm mit der Rolle des Dr. Jeffrey Geiger in der Arztserie "Chicago Hope". Zwischen 2005 und 2007 folgte ein Engagement für die erfolgreiche Serie "Criminal Minds", die Patinkin am Ende aufgrund unüberbrückbarer künstlerischer Differenzen verließ. Zwischendurch wirkte er auch mit als Gast-Synchronsprecher bei "Die Simpsons". Für seine Rolle als "Saul Berenson" in der Serie "Homeland" wird er für den "Emmy Award 2013" nominiert. Der Schauspieler ist seit 1980 verheiratet und hat zwei Söhne.