Mark Knopfler wurde in Glasgow geboren, verbrachte seine Kindheit aber in Newcastle. Nachdem er die Schule beendet hatte arbeitete er bei der "Yorkshire Evening Post", wodurch es ihm finanziell möglich war, Journalismus in Leeds zu studieren. Nach seinem Abschluss erhielt Mark Knopfler eine Dozentenstelle am "Loughton College". Der Musiker hatte schon als Teenager angefangen Gitarre zu spielen. 1973 gründete er mit seinem Bruder David sowie Pick Withers und John Illsley die Band "Dire Straits".
Die Karriere der Rockband begann 1978, denn die Single "Sultans Of Swing" wurde ein großer Hit. Die Mitglieder der Musikgruppe wechselten häufig, aber Mark Knopfler blieb über Jahre hinweg der kreative Kopf der Band. Er war Sänger und Gitarrist der "Dire Straits" und komponierte außerdem die Lieder. Die "Dire Straits" verkauften 120 Millionen Alben und sind daher eine der erfolgreichsten Gruppen der Musikgeschichte.
Mark Knopfler widmete sich ab 1983 neben der Arbeit in der Band auch seiner Solokarriere. Er komponierte die Musik zu dem Film "Local Hero". Bis 2012 konnte er sieben Soloalben seinem musikalischen Steckbrief hinzufügen. Des Weiteren war er als Musikproduzent tätig und spielte mit anderen Musikgrößen wie Eric Clapton und Bob Dylan.
Der Musiker ist vierfacher Vater. Er hat zwei Zwillingssöhne aus seiner ersten Ehe. Mit seiner zweiten Ehefrau, der Schauspielerin Kitty Aldridge, hat er zwei Töchter. Die Familie lebt gegenwärtig in Notting Hill.