Rene Russo hatte es in ihrer Kindheit und Jugend nicht unbedingt leicht. Ihr Vater verließ die Familie, als Rene gerade einmal zwei Jahre alt war. Später besuchte die die "Burroughs High School", brach die Schule aber in der zehnten Klasse ab, um ihre Familie finanziell zu unterstützen. Dafür arbeitete sie unter anderem an einer Kinokasse. 1972 schlug Rene Russo zunächst den Weg eines professionellen Models ein. Bei einem Konzert der "Rolling Stones" wurde die damals 18-Jährige von einem Agenten des "International Creative Managements" entdeckt und engagiert. Daraufhin unterschrieb sie einen Vertrag bei der "Ford Modeling Agency" und war auf den Covern internationaler Magazine wie "Vogue" und "Cosmopolitan" zu sehen.
Als Rene Russo langsam auf die 30 zuging, wurden ihre Model-Engagements immer weniger. Sie entschloss sich Theater und Schauspiel zu studieren und begann kleinere Rollen an Theatern in Los Angeles zu spielen. Den Durchbruch als Schauspielerin schaffte sie mit dem dritten und vierten Teil der "Lethal Weapon"-Reihe. An der Seite von Mel Gibson spielte sie die Rolle von Detective Lorna Cole. In den Neunzigern pflasterte sie ihren Steckbrief mit weiteren Rollen in Action-Filmen. So war sie zum Beispiel in "Die Thomas Crown Affäre" und "Kopfgeld - Einer wird bezahlen" zu sehen. 2005 folgte der Film "Das schnelle Geld", in der sie neben Al Pacino brillierte. Nach diesem Streifen gönnte sich die Schauspielerin eine Auszeit. Erst sechs Jahre später trat sie wieder vor die Kamera; diesmal in dem Superhelden-Film "Thor" als Frigga, die Mutter des Titelhelden.