Shelton Jackson Lee alias Spike Lee wurde 1957 als Sohn des Jazz-Musikers Bill Lee und der Lehrerin Jacqueline Lee in Atlanta, Georgia, geboren. Seine Kindheit verbrachte er in Brooklyn, New York, wo er die "John Dewey High School" besuchte und unter strenger Erziehung seiner Eltern aufwuchs. Als Spike Lee 20 Jahre alt war, ereilte die Familie ein Schicksalsschlag, denn seine Mutter starb an Leberkrebs. An der "Clark Atlanta University" machte er seinen Bachelor in "Mass Communications", der Master in Film und Fernsehen folgte an der "New York University's Tisch School of the Arts".
1989 landete der Regisseur seinen ersten Film-Hit auf seinem Steckbrief mit "Do the Right Thing", der die ethnischen Spannungen in Brooklyn thematisierte. Dieser Film gilt als Initialzündung der "New Black Cinema", einer Welle erfolgreicher afroamerikanischer Filme, die sich gegen die diskriminierende und rassistische Besetzungs- und Auszeichnungspolitik einsetzte. Spike Lee setzte sich in seinen Folgefilmen häufig mit der gesellschaftlichen Ausgrenzung von Afroamerikanern auseinander und statuierte mit dem 1992 erschienenen Film "Malcolm X" ein Exempel am gleichnamigen Bürgerrechtler. In den 1990er Jahren folgten Filme wie "Clockers" und "He Got Game".
Spike Lee besitzt seine eigene Produktionsfirma und wirkt an zahlreichen Filmen als Autor, Schauspieler, Regisseur und Produzent mit. 1991 war der Regisseur mit der "Oscar"-Preisträgerin Hally Berry liiert, bevor er seine Frau Tonya Lewis heiratete. Mit "Lady T.", wie er sie nennt, hat er zwei gemeinsame Kinder.