Zurück in den Vereinigten Staaten, studierte Zoe Saldana Schauspielerei in New York an der "FACES Theater Company", die vor allem gesellschaftliche Probleme in ihren Stücken verarbeitet. Bereits mit ihrem Filmdebüt setzte sich die schöne Schauspielerin ein persönliches Denkmal in ihrem Steckbrief: Der coole Tanzfilm "Center Stage" (2000) wurde zum Kult und Zoe Saldana tanzte sich auf Anhieb in das Gedächtnis vieler Film-Produzenten. So durfte sie nur ein Jahr nach "Center Stage" neben Kirsten Dunst in "Ran an die Braut" beweisen, dass sie mehr kann, als nur das Tanzbein schwingen.
Doch ihr Hang zur Musik und ihr Charme verschaffte ihr die Hauptrolle als Britney Spears Busenfreundin in deren Streifen "Not a Girl - Crossroads" (2002). Damit dürfte sie auch die letzten Zweifler überzeugt haben, dass Hollywood nicht ohne Zoe Saldana auskommen kann. Kein Wunder also, dass bald einer der ganz großen Film-Fische an Land ging: Steven Spielberg besetzte sie in einer Rolle neben Tom Hanks in dem Film "Terminal" (2004). Kurz darauf durfte sie in "Fluch der Karibik" über die Leinwand segeln.
Und wer hätte sie erkannt? Auch in James Camerons Animations-Epos "Avatar" wirkte die exotische Schönheit mit: Sie verlieh der Figur Neytiri ihre Gestik, Mimik und Stimme und wurde zum weltbekannten Superstar. Der Actionthriller "Colombiana" festigte diesen Status nur noch und zeigte sie von ihrer taffen Seite.